32 năm sau khi đánh bại Vigo the Carpathian , Ghostbusters đã tan rã sau sự suy giảm các hoạt động siêu nhiên ở Thành phố New York. Egon Spengler đã chuyển đến Summerville, Oklahoma , nơi đặt các hoạt động khai thác của nhà huyền bí Ivo Shandor.
Đây là đỉnh điểm cuộc đấu tranh của những dị nhân với loài người. Một bên là cộng đồng dị nhân ác với âm mưu thống trị thế giới, một bên là những dị nhân lương thiện của trường đào tạo do Xavier đứng đầu. Cuộc chiến không khoan nhượng với khẩu hiệu: “Một người vì mọi người” và “Kẻ mạnh sẽ chiến thắng”
Vùng băng giá bị quái thú rồng lửa thống trị, con người phải định kỳ mang trinh nữ cống nạp. Chàng dũng sĩ mạnh mẽ lập mưu giết rồng – mồi của chàng là cô công chúa và cũng là hôn thê – Nhưng quái thú quá khôn ngoan khiến dũng sĩ ôm hận. Trong vực tối của sự sợ hãi, công chúa dần khám phá về quái thú – và đó là 1 chàng trai đầy mê hoặc…
Lần đầu tiên, khán giả sẽ được chứng kiến cuộc hội ngộ của hai kẻ dị nhân đến từ thế giới phim của đạo diễn M. Night Shyamalan: Kevin Wendell Crumb - kẻ có 23 nhân cách trong Split và David Dunn - người đàn ông không bao giờ bị thương trong Unbreakable.
Bộ film được chuyển thể từ truyện tranh nói về một nhóm 4 người có những năng lực siêu nhiên. Reed Richards (có thể tự kéo dài thân hình), Susan Storm (có khả năng tàng hình và biến vật thể tàng hình), Johnny Storm (có thể tạo ra lửa từ đầu ngón tay và biến thành ngọn đuốc) và Ben Grim (có sức mạnh vô địch tiềm tàng dưới lớp vỏ của một con quái vật). Bốn người họ phải cùng nhau dùng những sức mạnh đặc biệt của mình để chống lại các âm mưu đen tối và nguy hiểm của tay tiến sĩ Doom.