New York thành phố hiện đại bậc nhất Hoa Kỳ, cũng là thành phố của tội phạm thế kỷ 21. Các cơ quan điều tra tận dụng triệt để khoa học kỹ thuật phục vụ cho phá án và phòng chống tội phạm. Lối suy luận phá án dựa trên chứng cớ tại hiện trường bị cho là không còn "đát dụng võ".
Phần 2 bắt đầu bằng việc CBI điều tra về cái chết của một người phụ nữ sau khi bị buộc tội ăn cắp 1 triệu đô la từ người chủ của mình. Trong khi đó, Lisbon và Patrick phải bàn giao lại vụ án Red John cho đặc vụ Sam Bosco.
Những câu chuyện phá án thông minh sắc bén của vị thám tử kì tài lừng danh Sherlock Holmes cùng bạn đồng sự, bác sĩ J.Watson. Bối cảnh tại thành phố hiện đại bậc nhất thế giới New York, Mỹ.
Mở đầu phim là hình ảnh của vụ hỏa hoạn xảy ra ở một hành lang vắng lặng vào lúc đêm khuya, sự việc này khiến một người đàn ông bị thiêu cháy giữa biển lửa mà các nhà chức trách không tìm được nguyên nhân. Khương Viễn Tinh bị bỏng nặng, ngọn lửa đã hủy hoại dung nhan của anh ta một cách nghiêm trọng.
Trong cuộc đấu giữa La Phi và Darker, đội trưởng cảnh sát hình sự bị sa lưới. Thế lực tập đoàn thương nghiệp khổng lồ được tái cơ cấu, hung thủ của vụ án “xác chết không toàn thây” khiến bao cô gái lo sợ nhiều năm trước đã dần được phát hiện. Darker đi tìm chân tướng về cái chết của cha mình, làm dấy lên biến số trong vận mệnh của nhiều người, cũng trở thành tiêu điểm của cuộc chiến giữa hắn ta và La Phi.