Một câu chuyện nhẹ nhàng của hai chàng trai đến từ hai hoàn cảnh khác nhau. Ở một bên, ta có Kai, con trai của một người mẹ bán dâm,cậu đã chơi chiếc piano bị bỏ hoang ở khu rừng gần nhà kể từ khi còn nhỏ. Tại bên kia, chúng ta có Syuhei, là con của một gia đình nổi tiếng với truyền thống piano
Hinako Nakayama đã trải qua cả cuộc đời mình được nuôi dưỡng trong các trại trẻ mồ côi của nhà nước mà không hề biết gia đình cô. Khi cô ấy bước vào trường trung học, Hinako được tiếp cận bởi Hikaru, một cậu bé tự nhận là người anh em sinh đôi của mình. Theo Hikaru, Hikaru và Hinako là những đứa trẻ của người đứng đầu gia đình Onigashima yakuza hùng mạnh
Vào ngày đầu tiên nhập học ở trường Cao trung Tư lập Itan danh tiếng, Komi Shouko lập tức nhận ngay được sự nổi tiếng từ vẻ đẹp chưa từng thấy, cùng với sự lịch thiệp tao nhã của cô mà bạn học của cô cũng phải ghen tỵ.
Câu chuyện xoay quanh Học viện Myojyou – một trường nội trú tư thục dành riêng cho nữ sinh. Tất cả 12 học sinh trong lớp Kurogumi của khối 10 đều là sát thủ với một mục tiêu duy nhất: Haru Ichinose. Haru quyết định sống sót bằng mọi giá cho đến khi tốt nghiệp mặc dù tính mạng của mình như ngàn cân treo sợi tóc. Tokaku Azuma là một học sinh mới chuyển đến và cũng có mục tiêu là Ichinose, thế nhưng dần dần cô lại có tình cảm với chính mục tiêu của mình.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.