Chris Redfield, Leon Scoot Kennedy và Rebecca Chambers có mặt ở thành phố New York để ngăn cản cuộc tấn công khủng bố sinh học đang bùng phát với zombie cũng như nhiều sinh vật đột biến quái dị hơn.
Trong tập trước, sử tử Alex, ngựa vằn Marty, hươu cao cổ Melman, và nàng hà mã Gloria bị số phận đưa đẩy đến với xứ đảo Madagascar. Bị bỏ rơi trên hòn đảo xa xôi này, bộ tứ đối diện với muôn vàn khó khăn. Nhưng với sự giúp đỡ của vượn cáo Julien, Maurice, và nhóm chim cánh cụt tinh nhuệ, những cư dân của New York ấy ấp ủ kế hoạch trở về quê hương hết sức điên rồ.
xoay quanh câu chuyện của cha con Dave và Finny một laọi động vật rất vụng về, và còn cục mịch là loài không được lên con thuyền cứu thế khi lũ đã gần kề, vì quen biết với hai mẹ con nhà Hazel và Leah mới lên được con thuyền đó cứ ngở là đã an toàn nhưng sao đó hai đứa con của họ bị rơi xuống thuyền và giờ đây hai đứa trẻ chóng chọi với cơn lũ và kẻ săn mồi, còn cha mẹ chúng thì đang hợp tác để quay con thuyền lại cứu lấy con của mình.
Tham gia một cuộc thi mới với tinh thần thân thiện hơn, giao lưu hơn. Một đội hậu cần mới được thành lập để giúp đỡ những đội bị tai nạn. Liệu Humphrey có thể dẫn dắt Alpha dành chiến thắng?
Câu chuyện bắt đầu trong thời điểm mùa xuân vừa đến. Thức dậy sau một kỳ ngủ đông, Verne (Nick Nolte lồng tiếng) và những con thú trong cánh rừng ven rìa thành phố phía Tây đột nhiên thấy xuất hiện một hàng rào rất cao bao quanh nơi chúng đang sinh sống. Hơn nửa cánh rừng của chúng biến mất, lượng thức ăn còn lại trở nên ít ỏi. Ông rùa Verne cho rằng muông thú nên tập dần cho quen với cảnh đói kém này. Vả lại theo ông, thức ăn tự nhiên là hợp với động vật nhất, hơn hẳn so với đồ của con người.