Xoay quanh việc các nhân vật nổi tiếng thời Chiến Quốc từ thế giới song song (nam/nữ đảo ngược) lạc đến thế giới của chúng ta. Các nhân vật này đều có giới tính khác với lịch sử, trông như là các nữ sinh trung học. Họ đã rất bỡ ngỡ với thế giới mới, thời đại mới này, và dần dần trở thành bạn trong cuộc phiêu lưu kì lạ này...
Tiến sĩ Saotome trở về từ cõi chết sau khi bị giết bởi phi công Gare Nagare Ryoma và đe dọa thế giới với sự sáng tạo tối thượng của ông: Shin Dragon. Ryoma miễn cưỡng hợp tác với cựu đồng nghiệp của mình là Jin Hayato và Tomoe Mushashi để chống lại Dr. Saotome.
Một nhân viên bình thường (38 tuổi, độc thân) thích game và đang VRMMO (game nhập vai thực tế ảo nhiều người chơi) tên "One more free life online".
Trong bối cảnh mà các nhà phát triển game lẫn game thủ chỉ quen thuộc với những thể loại kinh điển như chiến thuật (RTS), bắn súng (FPS), game mô phỏng thể thao,... thì Shenmue đã mang đến những định nghĩa và khái niệm mang tính đột phá
được dựa trên các vấn đề liên quan đến vị bác sĩ Maverick rực rỡ tạo ra bởi nhà tiên phong manga Osamu Tezuka. Prequel này sau Black Jack khi anh vẫn còn là một sinh viên y khoa trong năm 1960.