Một ngày nọ, 2 cánh cổng của thế giới tiên và thế giới quỷ mở ra kết nói với thế giới loài người; từ đó tiên, quỷ và người sống hòa hợp trong cùng một thế giới. Tsuchimi Rin một học sinh cấp 3 bình thường, đang sống những ngày tháng yên bình với cô bạn thuở nhỏ Kaede. Nhưng một ngày kia, một biến cố lớn bất ngờ xảy đến với cậu.
Lấy bối cảnh 10 năm sau Nanoha As. Nanoha, Fate và Hayate lúc này đã là những thành viên chủ chốt của Cục quản lý Không gian và Thời gian. Họ đóng vai trò là những người hướng dẫn cho thế hệ pháp sư tiếp theo là Subaru, Tiana, Caro và Erio. Đồng thời, mọi người sẽ phải chiến đấu với kẻ thù từ Project F, chính là chương trình mà mẹ của Fate đã tham gia trước kia.
Cốt truyện xoay quanh cậu học sinh Aono Tsukune học kém, thi trượt cấp III. Bỗng nhiên một ngày đẹp trời bố cậu may mắn nhặt được một lá đơn nhập học và cậu đã đến học tại Học viện Youkai. Thật không ngờ đây lại là trường học dành cho yêu quái. Ngay ngày đầu đến trường Tsukune đã gặp và có cảm tình với cô bạn xinh đẹp Moka - một nữ Vampire. Cuộc đời và số phận Tsukune chuyển sang bước ngoặt mới. Thay vì tìm cách thoát khỏi ngôi trường đáng sợ, Tsukune quyết định tiếp tục theo học để được ở lại
Phép thuật, đó không còn là truyền thuyết hay một câu chuyện cổ tích nữa. Nó đã trở thành một công nghệ thực tiễn từ gần một thế kỷ nay. Pháp sư, đó là cách mà người ta gọi những con người mang trong mình một tài năng phép thuật ưu việt. Đối với các quốc gia, sự tồn tại của con người này chính là những vũ khí mạnh mẽ.
Sakurai Yuki là một cậu bé bí ẩn có năng lực đặc biệt. Khi còn bé, cậu đc mọi ngừơi phát hiện bị bỏ rơi ở gần 1 bụi cây và đc nhận nuôi bởi Viện mồ côi. Vì thế, Yuki tỏ vẻ độc lập và ko muốn là gánh nặng của bất cứ ai.Năng lực của cậu có thể giúp cậu biết đc cảm xúc của người mà cậu chạm vào. Và ko thể điều khiển khả năng của mình, cậu đã khiến nhiều người bị tổn thương trong quá khứ. Với những gánh nặng và khả năng ấy, Yuki sẽ xử trí ra sao khi một người đàn ông tự nhận là anh trai cậu xuất